Jednym z najważniejszych wydarzeń w piłkarskim kalendarzu Milanu są derby Mediolanu (potocznie nazywane Derby della Madonnina) z Interem. Mediolańskie derby należą do najstarszych i najczęściej rozgrywanych meczów derbowych w światowej piłce nożnej, do grudnia 2007 zostało rozegranych 265 takich spotkań. Z reguły derby rozgrywane są dwukrotnie w ciągu podczas rozgrywek Serie A. Od czasu do czasu oba mediolańskie zespoły grają ze sobą także w Pucharze Włoch oraz w Lidze Mistrzów. Ponadto tradycją stały się przedsezonowe mecze o Trofeum TIM (dodatkowo z udziałem Juventusu), lecz nie są one zaliczane do oficjalnych statystyk (mecze trwają po 45 minut).

W ogólnej statystyce meczów derbowych lepszy jest Milan, który wygrał 103 mecze w stosunku do 90 Interu. W samej Serie A przewagę posiada jednak Inter (52 zwycięstw tego zespołu i 45 Milanu).

Derby Mediolanu znane są z gorącej atmosfery na trybunach, jednak z reguły nie dochodziło do poważniejszych zakłóceń porządku. Na stadionie pojawia się wtedy wiele flag i transparentów dotyczących obu zespołów (często humorystycznych, patrz zdjęcie obok).

Do wyjątków należał mecz w ćwierćfinale Ligi Mistrzów w sezonie 2004/05, gdy bramkarz Milanu Dida został trafiony przez kibica Interu racą w bark. Mecz został przerwany, a następnie Milanowi został przyznany walkower.